Фамилия Макагоненко — украинская по происхождению, что выдают суффикс -енко, типичный для фамилий Поднепровья и Левобережной Украины. Этот суффикс, по словарю Б. Унбегауна, изначально означал «сын» или «маленький», но к XVIII–XIX векам закрепился как фамильный показатель, особенно в казацкой и крестьянской среде. В основе фамилии лежит прозвище Макагон — оно и есть ключ к её смыслу.

Макагон, или макогон, — это не имя, а название предмета. В украинском быту макогоном называли деревянный пест для растирания мака, чеснока или сала в макитре. Прозвище могли дать человеку за манеру поведения: либо он был грузным, неторопливым, с тяжелой походкой (как пест), либо, напротив, сильно размахивал руками. Но есть и вторая, более конкретная версия: макагоном называли того, кто занимался приготовлением маковой пасты или торговал маком. В Малороссии это ремесло было распространённым, и прозвище могло закрепиться за ремесленником.

Фамилия Макагоненко встречается в основном на Полтавщине, в Черкасской и Харьковской областях, а также в южных регионах России, куда переселялись украинские крестьяне. Написание с одним «г» (Макагоненко, а не Макогоненко) — вариант, который мог возникнуть при записи фамилии в документах: в украинском языке «г» произносится как фрикативный звук, а на письме его часто путали с «к» или упрощали.

Однокоренные фамилии — Макагон, Макагонюк, Макагонов — различаются по суффиксам, но все восходят к тому же прозвищу. В русском варианте, например, у фамилии Макагонов окончание -ов указывает на адаптацию в великорусской среде. Макагоненко же осталась в своей исходной, «сыновьей» форме, что говорит о сохранении украинской традиции именования.