Фамилия Махлышев образована от прозвища или нецерковного имени Махлыш, а то, в свою очередь, — от глагола «махлить». В русских говорах это слово имело два противоположных значения. В одном случае «махлить» значило «мошенничать, плутовать» (отсюда «махля» — обманщик). В другом, преимущественно в северных и сибирских диалектах, — «работать спустя рукава, делать кое-как, халтурить». Соответственно, прозвище Махлыш могли дать либо хитрому и изворотливому человеку, либо нерадивому работнику. Какая из версий верна для конкретного предка, без документов не установить, но обе указывают на оценку человека по его поведению или отношению к делу.

Словообразовательная модель проста: суффикс -ыш (как в фамилиях Малышев, Голышов) образует имя или прозвище от глагольной основы, а затем стандартный патронимический суффикс -ев добавляет значение «сын Махлыша» или «потомок Махлыша». Менее вероятно, но возможно, что основа связана с тюркским «махля» — «уловка, хитрость»: в этом случае фамилия могла закрепиться в среде, где русские диалекты смешивались с тюркскими заимствованиями.

Географически фамилия редкая, встречается точечно. Наибольшее число носителей зафиксировано в Пермском крае и Кировской области — регионах, где активно бытовали севернорусские говоры со значением «халтурить». Это косвенно поддерживает версию о прозвище нерадивого человека, а не мошенника, хотя окончательного вывода нет.

В отличие от однокоренных фамилий вроде Махлин или Махляев, Махлышев сохранил редкий суффикс -ыш, что делает его более узнаваемым и однозначно отсылает к прозвищной, а не к крестильной основе. Сословного происхождения фамилия не раскрывает: Махлышевы могли быть и крестьянами, и посадскими людьми — прозвище давали вне зависимости от социального положения.