Фамилия Махнушкина — женская форма фамилии Махнушкин. Её основа — прозвище или мирское имя Махнушка, а оно, в свою очередь, связано с глаголом «махнуть» в одном из его переносных значений. В русских говорах «махнуть» могло означать «ударить», «хлестнуть», а также «быстро пойти», «побежать» или даже «выпить залпом». Соответственно, Махнушкой в старину могли назвать человека порывистого, резкого в движениях, скорого на руку — либо, наоборот, непоседу, который вечно куда-то срывался и «махал» без оглядки.

Модель образования фамилии типична для восточнославянской антропонимии: суффикс -ушк- (уменьшительно-ласкательный или ироничный) приращивается к глагольной основе, а затем добавляется притяжательный суффикс -ин, указывающий на принадлежность: «чей?» — Махнушкин, то есть сын или потомок Махнушки. Суффикс -ушк- встречается реже, чем стандартные -к- или -ок-, поэтому фамилия выделяется на фоне более частых Махновых или Махневых. По звучанию она ближе к прозвищным фамилиям, образованным от экспрессивных личных имён (сравните: Вертушкин, Хлопушкин).

Географически фамилия не привязана к одной губернии. Встречается в центральных и поволжских областях России, а также в среде старообрядцев — у них бытовала традиция давать прозвища по характеру и поведению. В метрических книгах XIX века Махнушкины фиксировались и как крестьяне, и как мещане, то есть сословной исключительности у фамилии нет.

Если рассматривать альтернативную версию — от тюркского корня «махнуш» (нечто вроде «хитрый»), она маловероятна: слово не зафиксировано в тюркских языках в таком значении, а суффикс -ушк- однозначно указывает на русскую словообразовательную модель. Куда правдоподобнее, что перед нами просторечное прозвище, которое в быту звучало живо и метко — Махнушка, то есть «тот, кто машет» или «кого махнули».