Фамилия Макрухин — редкая и морфологически прозрачная. Она образована по продуктивной модели с суффиксом -ин, который в русских фамилиях указывает на принадлежность: «чей?» — сын Макрухи. Основа здесь — прозвище или неканоническое имя Макруха.

Корень слова — макр-, который прямо связан с прилагательным «мокрый» в его древнерусском звучании. Чередование корней мок-/мак- (ср. «мокнуть» и «макать») в говорах давало формы с корнем макр-: «макрый» означало то же, что «мокрый», сырой, влажный. Соответственно, Макруха — это человек с сырым, влажным характером (нелюдимый, «мокрый» в переносном смысле) либо тот, кто постоянно мокнет, работает у воды или в сырости. В северных и сибирских говорах слово «макруха» фиксировалось как название болотистой местности или сырой погоды, но в качестве прозвища оно скорее относилось к человеку.

В ономастике фамилия Макрухин не упоминается в основных сводах Б. Унбегауна или В. Никонова как распространённая, что говорит о её локальном бытовании. Вероятнее всего, она возникла в северных областях России (Архангельская, Вологодская губернии) или на Урале, где диалектная форма «макрый» была в ходу. Суффикс -ин типичен для фамилий, образованных от имён и прозвищ на -а/-я, поэтому морфология не вызывает споров.

Второстепенная версия — связь с украинским или белорусским словом «макруха» (вид гриба-мокрухи), но она менее вероятна: фамилия по звучанию и суффиксу характерна для великорусского ареала, а не для юго-западных земель, где чаще встречались бы фамилии на -енко или -ук.

Единственная особенность, которая выделяет Макрухина среди однокоренных фамилий (Мокроусов, Мокрушин, Мокряков), — сохранение корня макр- с чередованием, а не с привычным для литературного языка «мокр-». Это указывает на диалектное происхождение и, возможно, на то, что предки носителя жили в местности, где говор сохранил древнюю форму слова. Сословно фамилия, скорее всего, крестьянская, без дворянских корней: прозвища от физических или бытовых признаков редко давали знатным родам.