Фамилия Матрухин образована по одной из самых распространённых в русской антропонимии моделей: от основы на твердый согласный с помощью суффикса -ин. Этот суффикс указывал на принадлежность: «чей?» — «сын Матрухи». Само имя или прозвище Матруха — это разговорная, просторечная форма канонического имени Матвей. В русской ономастике это стандартный случай: от полного имени Матвей образовывали уменьшительно-обиходные варианты (Матюха, Матря, Матруня, Матруха). Последний вариант, Матруха, встречается в исторических документах: например, в писцовых книгах XVI века упоминается крестьянин Матруха Ондреев. Таким образом, Матрухин означает «потомок Матрухи», то есть человека, которого в быту звали Матрухой вместо полного Матвей.

Географически фамилия тяготеет к центральным и северным областям России. Встречается в архангельских, вятских, костромских переписях, что характерно для фамилий на -ин, которые преобладают в северорусском ареале. Южнее и в Поволжье чаще использовали суффикс -ов, поэтому Матрухин — маркер именно северного или центрального происхождения рода.

Интересная деталь: основа Матрух- могла иметь и второе, прозвищное значение. В некоторых русских говорах «матруха» — это не только форма имени, но и диалектное слово, обозначавшее либо толстую, рыхлую женщину, либо неопрятную, неряшливую хозяйку. Впрочем, эта версия менее вероятна: прозвища редко образовывали фамилии с суффиксом -ин от женских основ, если только речь не шла о вдове или односельчанке, но для мужской фамилии такое происхождение нетипично. Ономасты обычно склоняются к версии с именем Матвей.

Встречается также вариант написания Матрухин с ударением на второй слог (Матру́хин) — так фамилия звучит в ряде регионов, хотя по правилам русского языка ударение должно падать на последний слог (Матрухи́н). Такая разница — следствие местных говоров, где интонация могла смещаться. Сравните с однокоренными фамилиями: Матвеев, Матюхин, Матюшин — все они восходят к тому же имени Матвей, но через разные суффиксальные формы. Матрухин стоит в этом ряду как один из самых редких вариантов, что делает его интересным для локальной ономастики.