Фамилия Мануйленко — типичный пример украинской фамилии, образованной с помощью патронимического суффикса -енко. Эта модель, означавшая «сын» или «потомок», была особенно распространена на Левобережной и Слободской Украине в XVI–XVII веках, а затем закрепилась как наследственная.

В основе фамилии лежит каноническое имя Иммануил (древнееврейское «с нами Бог»). В народной речи это имя подверглось усечению и адаптации: отпало начальное «И», а сочетание «мн» упростилось, дав форму Мануил (или Мануйла). Именно от этой обиходной формы через суффикс -енко и возникла фамилия Мануйленко — то есть «сын Мануила».

Стоит отметить, что существует и вторая, менее вероятная версия происхождения основы. В ряде говоров слово «мануйла» могло использоваться как прозвище для льстеца или обманщика. Однако в случае с фамилией Мануйленко эта версия выглядит натянутой: подавляющее большинство фамилий на -енко образовано именно от крестильных имен, а не от прозвищ с негативной окраской.

Покровителем имени считается святой мученик Мануил, пострадавший за веру в 304 году в Сирмии вместе с Феодосием. В народной среде бытовало убеждение, что имя святого или великомученика незримо связывает человека с его судьбой — светлой или трудной, поэтому такие имена давали детям, надеясь на покровительство высших сил.

Уже в XV–XVI веках в среде зажиточных людей Украины фамилии на -енко начинают закрепляться и передаваться по наследству, обозначая принадлежность к конкретному роду. Таким образом, Мануйленко — это не случайное прозвище, а указание на родство: «потомок человека по имени Мануил (Иммануил)». В отличие от великорусских фамилий на -ов/-ев, украинская модель на -енко долгое время сохраняла буквальное значение «сын» и только позже превратилась в застывшую родовую фамилию.