Фамилия Мануйлов — один из ярких примеров того, как церковное имя, пройдя через народную речь, дало начало целому ряду фамилий. В основе лежит каноническое имя Иммануил, что с древнееврейского переводится как «с нами Бог». Это имя известно по библейскому пророчеству о рождении Мессии, но в повседневном обиходе звучало слишком торжественно, поэтому в русской среде его сократили до простого и удобного Мануйло (или Мануил). Именно от этой уменьшительной формы и пошла фамилия: Мануйлов буквально означает «сын Мануйла».

Если разбирать словообразовательную модель, то суффикс -ов указывает на принадлежность. В XV–XVII веках, когда фамилии только закреплялись, такая конструкция отвечала на вопрос «чей?»: Мануйлов — значит, из рода Мануйловых, потомок человека по имени Мануйло. Интересно, что полная церковная форма Иммануил тоже не исчезла бесследно: от неё образовались фамилии Иммануилов и реже — Эммануилов, но они встречаются гораздо реже, чем Мануйловы.

Географически фамилия Мануйлов наиболее распространена на юге России и в Поволжье. Много Мануйловых среди донских и кубанских казаков, а также в Воронежской, Ростовской и Волгоградской областях. Это объяснимо: имя Мануйло было особенно популярно в казачьей среде, где любили старинные, «свои» формы церковных имён. В документах XVII века встречаются, например, донской казак Мануйло Петров или крестьянин Мануйло Семёнов — прямые предки современных носителей фамилии.

Стоит упомянуть и редкий вариант написания — Мануилов. Он ближе к книжной, церковнославянской форме имени (Мануил) и чаще встречался в среде духовенства и купечества. Простой народ, особенно в сельской местности, произносил и писал через «й» — Мануйло, отсюда и преобладание фамилии Мануйлов. Таким образом, по написанию можно даже предположить, из какой среды вышел предок: «простонародное» окончание -ов указывает на крестьянское или казачье происхождение, а «книжное» -илов — на возможную связь с церковным сословием.