Фамилия Мануйлина — женская форма, а мужская, Мануйлин, образована по простой и типичной для русских фамилий модели: от имени или прозвища с помощью суффикса -ин. Суффикс -ин, в отличие от -ов/-ев, присоединялся к основам, оканчивающимся на -а/-я. В основе фамилии лежит имя Мануйла — просторечная, народная форма канонического крестильного имени Мануил (от древнееврейского «Иммануил» — «с нами Бог»). В русской традиции имена на -ил часто переходили в разговорный строй с окончанием -ила: Михаил — Михайла, Гавриил — Гаврила, Даниил — Данила. Так и Мануил превращался в Мануйлу или Мануила.

Таким образом, Мануйлин буквально означает «сын Мануйлы» или «потомок Мануйлы». Фамилия фиксируется в разных регионах, но её географическая привязка неоднородна. Встречается она и в центральных областях России, и на юге, и в Поволжье, что говорит о широкой распространённости имени в крестьянской и мещанской среде. В документах XVII–XVIII веков можно найти упоминания крестьян и посадских людей с этим именем, но фамилия, как наследственное именование, закрепилась в основном после отмены крепостного права.

Особенность этой фамилии — её относительная редкость по сравнению с однокоренной Мануйлов, которая образована от той же основы, но с суффиксом -ов. Вариант Мануйлин возник в тех говорах, где имя бытовало в форме Мануйла (с ударением на второй слог). Если бы в основе была форма Мануил, мы получили бы фамилию Мануилов. Таким образом, написание через «й» (Мануйлин) — не ошибка, а точная фонетическая запись того, как имя звучало в живой речи: Мануйла, где «й» смягчает и сливается с последующим гласным. Это даёт ключ к произношению самой фамилии: ударение падает на второй слог — Ману́йлина.