Фамилия Мануилина образована от мужского крестильного имени Мануил. В переводе с древнееврейского оно означает «с нами Бог» — это один из вариантов произнесения имени Иммануил, которое связано с библейским пророчеством о рождении Мессии. В русской традиции имя Мануил встречалось в святцах, но было редким: его чаще давали в монашестве или в семьях, где чтили ветхозаветные имена.

В основу фамилии легла не полная, а производная форма имени — Мануиля. Такие усечённые или ласкательные варианты (вроде Ивана вместо Иоанн) в быту вытесняли церковные полные имена. Суффикс -ин указывает на принадлежность: Мануилин — «сын Мануили» или «из семьи Мануили». Эта модель типична для русских фамилий, образованных от имён, прозвищ и названий профессий, и закрепилась в основном в среде крестьян и посадских людей.

Скорее всего, основатель рода был человеком из простого сословия. В дворянской среде фамилии чаще оформлялись через -ов/-ев или -ский, тогда как -ин оставался маркером «низовой» ономастики. Поэтому Мануилины, вероятно, происходят из крестьян, ремесленников или однодворцев.

Фамилия редкая, её географическое ядро — юг России, особенно Ростовская область и Краснодарский край, где имя Мануил встречалось чаще, чем в центральных губерниях. В документах XIX века встречаются варианты написания с одной «л» (Мануилов), но форма с -ин устойчивее: она закрепилась в семьях, где имя передавалось через поколения.

Сравнение с однокоренными фамилиями (Мануйлов, Мануилов, Манулин) показывает, что Мануилина — самая редкая. В ней сохранилась именно уменьшительная основа, что говорит о живой, не книжной традиции именования: предка звали не «господин Мануил», а «Мануиля», по-домашнему.