Фамилия Мануилов восходит к крестильному мужскому имени Иммануил, что в переводе с древнееврейского означает «с нами Бог». В русской традиции это имя закрепилось в сокращённых народных формах — Мануил и Мануйло. Именно от них и пошла фамилия: суффикс -ов указывает на принадлежность («чей?»), то есть Мануилов — буквально «сын Мануила» или «потомок Мануила».

Однако у основы есть и вторая, менее очевидная версия. В некоторых говорах прозвище Мануйло давали не только по имени, но и по характеру — так могли называть льстеца или обманщика. Слово «мануйло» в ряде диалектов действительно имело такой оттенок, хотя точных словарных фиксаций этого значения немного. Поэтому правдоподобнее всё же видеть в фамилии отчество от канонического имени: имя Иммануил было хорошо известно на Руси благодаря церковному календарю, и его производные встречаются в документах с XV века.

Словообразовательная модель здесь классическая для русских фамилий: основа на -ил (Мануил) + суффикс -ов. Такая же модель у фамилий Данилов, Михайлов, Гаврилов. Интересно, что форма Мануилов встречается реже, чем, скажем, Мануйлов — с «й» на месте «и». Разница связана с произношением: в живой речи имя часто звучало как Мануйло, отсюда и соответствующий вариант фамилии. Мануилов — более книжная, церковная форма, сохранившая полную структуру имени.

Географически фамилия не привязана к одной местности: носители встречаются и в центральных областях России, и на юге, и среди казачества. В списках донских казаков XVIII века попадаются Мануйловы — как раз от народной формы. Сословно фамилия не была исключительно дворянской или крестьянской: её носили и священники (имя Иммануил часто давали при постриге), и мещане, и крестьяне.