Фамилия Мануиловы (в мужском роде Мануилов) происходит от крестильного имени Иммануил, что в переводе с древнееврейского означает «с нами Бог». Это имя попало в православные святцы через греческую традицию и на русской почве приобрело народные формы — Мануил и Мануйло. Именно от них, а не от книжного полного варианта, и образована фамилия с помощью типичного русского патронимического суффикса -ов, указывающего на принадлежность: «сын Мануила».

Впрочем, у фамилии есть и вторая, менее очевидная версия происхождения. В некоторых говорах «мануйло» или «манула» называли льстеца, хитреца, а то и откровенного обманщика. Слово это, скорее всего, того же корня, что и глагол «манить» — завлекать, обольщать. Если предок получил прозвище Мануйло за свой характер, то фамилия могла возникнуть и без связи с церковным именем, напрямую от прозвища. Правдоподобнее всё же первая версия: прозвище Мануйло само могло быть производным от имени, а не наоборот, и в основе фамилии лежит именно крестильное имя, широко распространённое в старину среди всех сословий.

Фамилия довольно редкая, но встречается в разных регионах России, что говорит о её давнем бытовании. Точно определить, где именно она появилась раньше всего, сейчас сложно — процесс становления фамилий шёл веками, и Мануиловы могли независимо друг от друга появиться и в среде крестьян, и среди духовенства, и в купеческих родах. Одно можно сказать уверенно: фамилия эта — не случайный набор звуков, а прямой отсыл к имени, которое родители давали ребёнку с надеждой на Божью помощь, или, в случае с прозвищем, к живой народной характеристике человека.