Фамилия Мастёркин — редкий случай, когда профессиональное прозвище сохранило в основе не название ремесла, а его высшую степень. В отличие от фамилий Мастеров, Мастеренко или Мастерских, где корень «мастер» указывает просто на квалифицированного работника, форма «мастёрка» подчёркивает нечто иное. Скорее всего, в основе лежит слово «мастёрка» — так в некоторых русских говорах называли искусную мастерицу, рукодельницу, или же особый вид ремесленного изделия, эталон работы. Соответственно, Мастёркин — это «сын мастёрки», то есть либо потомок женщины, славившейся своим мастерством, либо, что вероятнее, человек, получивший прозвище от названия предмета, сделанного с особым умением.

Суффикс -ин в фамилии указывает на принадлежность: чей? — Мастёркин. Такая модель типична для фамилий, образованных от прозвищ или названий профессий, оканчивающихся на -а/-я: Мастёрка → Мастёркин. Интересно, что ударение в фамилии сохраняется на втором слоге, как и в исходном слове «мастёрка», что нехарактерно для большинства русских фамилий с суффиксом -ин (обычно ударение падает на суффикс или окончание). Эта акцентологическая особенность — дополнительный аргумент в пользу того, что фамилия не переосмыслялась под влиянием книжного слова «мастер», а бытовала в живой народной речи.

Географически фамилия Мастёркин встречается редко, преимущественно в центральных и северных областях России, где были сильны традиции народных промыслов. Встречаются варианты написания с одной «ё» (Мастеркин) — это результат упрощения при записи в документах, когда букву «ё» заменяли на «е». Владельцы фамилии, скорее всего, происходят из среды ремесленников или крестьян, занимавшихся домашним рукоделием: ткачеством, вышивкой, кружевоплетением. Прозвище «Мастёрка» могли дать не любому умельцу, а тому, чьи изделия считались образцовыми, «мастёрскими», то есть выполненными настолько хорошо, что само имя работы стало прозвищем мастера.

Ономастический словарь Б. Унбегауна не фиксирует эту фамилию, что подтверждает её локальный и относительно поздний характер — она могла оформиться в XVIII–XIX веках, когда крестьянам начали массово присваивать фамилии по прозвищам. В отличие от фамилий на -ов/-ев, которые часто образовывались от названий профессий в мужском роде (Мастеров), вариант Мастёркин сохранил след женского рода исходного прозвища — возможно, потому, что основателем рода была женщина-ремесленница, или же потому, что прозвище закрепилось за семьёй через женскую линию.