Фамилия Мазко образована от прозвища Мазик, которое, в свою очередь, восходит к глаголу «мазать». Чаще всего так называли человека, чья работа была связана с красками или клеем: иконописца, художника-лубочника или маляра. В русском языке для этого существовало и однокоренное слово «мазила». Менее вероятно, что прозвище дали дегтярнику — человеку, занятому грязным ремеслом, или просто неопрятному неряхе.

Сама фамилия Мазко — типичный пример восточнославянской модели, где суффикс -ко указывает на уменьшительную или прозвищную форму. Такие фамилии особенно распространены в украинской и белорусской ономастике, где -ко — один из самых частых фамильных формантов. Если бы фамилия закрепилась в русском варианте, она, скорее всего, звучала бы как Мазков. Форма без суффикса -ов- сохранила исходное прозвище почти в неизменном виде, что говорит о её южном или западном происхождении.

Со временем прозвище Мазик, изначально бытовое, полностью вытеснило личное имя и закрепилось в документах как наследственное — Мазко.