Фамилия Мазырко — типичный пример восточнославянской модели образования на -ко, распространённой в украинских, белорусских и южнорусских землях. Суффикс -ко в такой фамилии указывает на «сына» или «потомка» человека, носившего прозвище Мазыр. То есть Мазырко — это буквально «маленький Мазыр» или «сын Мазыра».

Корень фамилии — прозвище Мазыр. Оно образовано от диалектного рязанского глагола «мазырить», что значило «привередничать в пище, выбирать лакомые куски». Так могли прозвать гурмана — человека с пристрастием к вкусной еде и изысканным кушаньям. В говорах слово «мазыр» могло также относиться к тому, кто капризничает за столом, перебирает угощения.

Интересно, что фамилия Мазырко встречается в основном на территории современной Украины и в южных областях России, что подтверждает её украинское происхождение через суффикс -ко. В польской ономастике есть похожая фамилия Mazyr, но она чаще связана с топонимом Мозырь (город в Беларуси). Для русской фамилии Мазырко связь с городом Мозырь маловероятна — прозвищная основа на глагол «мазырить» выглядит убедительнее.

Со временем прозвище Мазыр, изначально бытовавшее как дополнительное именование, полностью заменило крестильное имя в повседневной жизни и документах. Так Мазырко стало наследственной фамилией, закрепившейся за родом.