Фамилия Мазирко звучит так, будто её носитель родом с запада или юго-запада бывшей Российской империи. Суффикс -ко — один из самых узнаваемых маркеров украинской, реже белорусской, ономастики. В этих регионах -ко, как правило, выполнял роль уменьшительного или патронимического суффикса, то есть буквально «Мазирко» — это «маленький Мазир» или «сын Мазира».

Основа фамилии — Мазир — почти наверняка прозвище. Скорее всего, оно связано с глаголом «мазать». В старину мазилой, мазюкой или мазиром называли либо человека, который постоянно пачкается, либо маляра, либо того, кто наносит смазку на колёса и оси телег (смазчика). В южнорусских и украинских говорах слово «мазюра» означало также «неумеху» или «плаксу», а в некоторых диалектах — «льстеца» (человека, который «мажет» лестью). Какое из значений легло в основу — сейчас не установить, но все они укладываются в бытовую логику прозвищ.

Менее распространённая, но возможная версия — связь с топонимом. В Польше существует село Мазиры (Maziry), а в Беларуси — город Мозырь, который в старых документах нередко писали как Мазырь. Переселенец из этих мест мог получить прозвище Мазир, а его потомки закрепили за собой фамилию на -ко.

Суффикс -к- в сочетании с -о характерен для украинских фамилий, которые фиксировались в реестрах казаков и мещан Левобережья и Слобожанщины. Встречаются однокоренные варианты: Мазир, Мазиренко, Мазирчук. Фамилия Мазирко не относится к дворянским или аристократическим — это типичное крестьянское или казачье прозвище, которое со временем стало наследственным именем рода.