Фамилия Мелеханов образована от прозвища или мирского имени Мелехан. Её основа восходит к глаголу «мелехать» — в русских говорах это слово означало «делать что-то медленно, копаться, возиться». Прозвище Мелехан давали неторопливому, основательному человеку, который всё делал обстоятельно, без спешки. Такая характеристика не была оскорбительной — в крестьянском быту медлительность часто ценилась как признак надёжности и отсутствия суеты.

Суффикс -ан- в основе (Мелех-ан) — типичный для русских прозвищ, он придаёт слову разговорный, даже фамильярный оттенок. Сравните: болтун, молчун, гулян. Полная форма Мелехан затем оформилась стандартным патронимическим суффиксом -ов, который указывает на принадлежность: «сын Мелехана».

Географически фамилия Мелеханов тяготеет к центральным и южным областям России. Встречается она нечасто, что говорит о локальном происхождении — скорее всего, в одном или нескольких соседних сёлах прозвище закрепилось за конкретным родом. В документах XVII–XVIII веков можно найти однокоренные фамилии — Мелехов, Мелехин, Мелешков, — все они из того же гнезда «мелехать». Интересно, что ударение в фамилии плавающее: часть носителей произносит Мелеха́нов, часть — Ме́леханов, и оба варианта допустимы, хотя первый встречается чаще.

В отличие от фамилий, образованных от крестильных имён (Иванов, Петров), Мелеханов — пример «прозвищной» фамилии, где основой стало не имя, а характеристика человека. Это делает её ценной для историков: такие фамилии сохраняют живую народную речь и бытовые представления о качествах, которые замечали в людях триста-четыреста лет назад.