Фамилия Мелехина образована от просторечной формы мужского крестильного имени Мелентий — Мелеха. Само имя восходит к греческому слову со значением «ласковый», хотя в церковной традиции закрепился и другой перевод — «заботник, хлопотун». Покровителем имени считают святого Мелентия, архиепископа Антиохского, жившего в IV веке: он защищал православную веру от еретиков и за это трижды претерпел заточение.

Модель типична для русских фамилий: к основе на -а добавили суффикс -ин, указывающий на принадлежность. То есть Мелехина — буквально «дочь или жена Мелехи», а сам родоначальник, скорее всего, был человеком простого звания, выходцем из рабочей или крестьянской среды. В быту имя Мелентий звучало тяжеловато, поэтому его сокращали до Мелехи или Мелёхи — отсюда и варианты написания фамилии через «е» и через «ё».

Существует и менее вероятная гипотеза, связывающая фамилию с еврейским мужским именем Мелех, что на иврите значит «царь, король». Но она уступает основной версии: распространённость фамилии в русской среде и типичная словообразовательная модель говорят в пользу происхождения от Мелентия.

Известный носитель фамилии — Борис Дмитриевич Мелехин (1919–2008), генерал-лейтенант авиации. Его биография подтверждает: люди с этой фамилией встречались в самых разных слоях общества, хотя корни у неё — народные, крестьянские.