Фамилия Мендрушенко — яркий пример украинской модели фамилий на -енко, которая исторически означала «маленький» или «сын такого-то». В данном случае основа — Мендруш, а -енко — патронимический суффикс, характерный для Поднепровья, Слобожанщины и юга России. Такие фамилии массово закрепились в XVII–XVIII веках среди казачества и крестьянства, когда прозвище отца переходило к детям в форме «чей?» — Мендрушенко, то есть «сын Мендруша».

Сама основа Мендруш — неочевидная и редкая. Скорее всего, это вариант имени или прозвища от польского или украинского «мендр» (mądry — мудрый, хитрый). В польском языке слово mądry через диалектное смягчение могло дать форму Mendry, а затем и уменьшительное Mendrusz. В украинском языке это могло звучать як «мендрувати» — хитрить, мудрить. Таким образом, Мендруш — это прозвище смышлёного, изворотливого человека, того, кого в народе называли «мудрий» или «хитрий».

Вторая версия, менее вероятная, но имеющая право на существование — связь с румынским или молдавским словом «mândru» (гордый, красивый). В юго-западных регионах Украины, где были контакты с румынами, такое прозвище могло прижиться и перейти в фамилию. Однако для фамилии Мендрушенко, с её типично украинским окончанием, более органична славянская этимология.

Географически фамилия встречается в основном в центральной и восточной Украине, а также в России, куда она попала с переселенцами. Носители фамилии — потомки казаков или крестьян, получивших фамилию по отцу. Сословной элиты среди Мендрушенко не было: это фамилия простых людей, ремесленников или земледельцев, чьё прозвище закрепилось в официальных документах после реформы 1861 года или ещё раньше, в реестрах Войска Запорожского.

С точки зрения словообразования, фамилия стоит в ряду таких же на -енко: Мендруш → Мендрушенко, аналогично Петруш → Петрушенко, Гриц → Гриценко. Ударение, скорее всего, падает на предпоследний слог — Мендру́шенко, хотя в бытовой речи возможны варианты. Если искать однокоренные фамилии, то это Мендрук, Мендрух, Мендруш — все они восходят к той же основе.