Фамилия Мендрина — женская форма, мужская — Мендрин. В основе лежит прозвище или нецерковное имя Мендра. Слово «мендра» в русских говорах имело несколько значений, и чтобы понять, какое из них дало фамилию, нужно смотреть на регион и контекст.

Самое вероятное объяснение связано с диалектным глаголом «мендрить» — хитрить, лукавить, изворачиваться. Тогда Мендра — это прозвище хитрого, увёртливого человека, того, кто умеет выкрутиться из любой ситуации. Такие прозвища на Руси давали не в обиду, а как меткую характеристику, и они легко переходили в фамилии. Суффикс -ин указывает на принадлежность: «чей?» — Мендрин, то есть сын или потомок Мендры.

Менее распространённая версия — от слова «мендра» в значении «медлительный, копотливый человек». В некоторых говорах так называли того, кто долго собирается, делает всё неспешно. Но эта трактовка встречается реже, и основная масса носителей фамилии, скорее всего, ведёт род от «хитреца».

Фамилия Мендрин (и Мендрина) редкая. Встречается в основном в центральных и северных областях России, а также в Поволжье. Известен дворянский род Мендриных, внесённый в родословные книги Тверской губернии, но это не значит, что все носители фамилии — дворяне. Прозвище могло возникнуть в любой среде: среди крестьян, купцов или служилых людей. Точных сведений о первом упоминании нет, но по модели образования фамилия явно сформировалась не позднее XVI–XVII веков, когда шёл массовый процесс закрепления прозвищ за родами.