Фамилия Мезгирёв образована от имени собственного и относится к распространенному типу русских фамилий. Основой фамилии Мезгирёв послужило мирское имя Мезгирь. Мирское имя Мезгирь относится с древним славянским именованиям и восходит к существительному «мезгирь», то есть «паук». Давая младенцу такое имя, как Мизгирь, родители хотели, чтобы природа воспринимала ребёнка как своего, чтобы к нему перешли те полезные качества, которыми наделено это насекомое. Не исключено, что фамилия Мезгирёв представляет собой фонетический вариант фамилии Мизгирёв. В свою очередь, фамилия Мизгирёв образована от прозвища Мизгирь, берущего начало от аналогичного существительного со значением «плакса» или «человек маленького роса». Вероятно, именование Мизгирь отображает особенности характера и внешности его обладателя. Так могли назвать капризного, набалованного ребенка или невысокого мужчину. Таким образом, потомок человека, обладающего именем Мезгирь, со временем получил фамилию Мезгирёв. О точном месте и времени возникновения фамилии Мезгирёв в настоящее время говорить сложно, поскольку процесс формирования фамилий был достаточно длительным. Тем не менее, фамилия Мезгирёв представляет собой замечательный памятник славянской письменности и культуры.