Фамилия Мизгирев (и её вариант Мизгирёв) образована от личного прозвища Мизгирь. Основа прозвища — нарицательное «мизгирь», которым в русских диалектах называли паука. В переносном смысле мизгирем могли назвать плаксу или человека маленького роста, поэтому прозвище могло указывать либо на особенности внешности, либо на манеру поведения. Вполне вероятно, что его дали коварному человеку, часто плачущему ребёнку или невысокому взрослому.

Есть и другая версия, уходящая корнями в дохристианские времена. Согласно ей, Мизгирь — это языческое имя-оберег, данное по названию насекомого. Родители, называя так младенца, хотели, чтобы природа воспринимала ребёнка как своего, а к нему перешли полезные качества, которыми, по поверьям, наделён паук: цепкость, терпение, умение плести сети.

Степан Веселовский в своих трудах фиксирует ранние упоминания прозвища: Мизгирь Васьков, 1550 год, Ярославль; Мизгирь Василий, крестьянин, 1624 год, Курмыш. Эти записи показывают, что прозвище бытовало в северных и поволжских землях как минимум с XVI века, а значит, потомки этих людей со временем и получили фамилию Мизгиревы.

Словообразовательная модель проста и типична для русской ономастики: к основе Мизгирь добавили притяжательный суффикс -ев, который указывает на принадлежность роду человека с этим прозвищем. Таким образом, фамилия буквально отвечает на вопрос «чей?» — сын, внук или потомок Мизгиря.

Точное место и время возникновения конкретной ветви Мизгиревых назвать сложно: процесс формирования фамилий растянулся на столетия, и разные семьи могли прийти к одинаковому написанию независимо друг от друга в разных губерниях. Окончательные выводы о происхождении конкретного рода возможны только после серьёзных генеалогических изысканий с привлечением архивных документов. Сама же фамилия остаётся самобытным памятником славянской культуры, сохранившим в себе отголосок древних диалектных слов и народных представлений о мире.