Фамилия Михайлышен выделяется даже на фоне других русских фамилий — у неё нетипичный суффикс и довольно редкая модель образования. Если большинство фамилий на -ов/-ев или -ин происходят от притяжательных прилагательных («чей?» — Петров, Ильин), то здесь мы видим суффикс -ен, который обычно встречается в украинских, белорусских и польских фамилиях (например, Коваленко, Шевченко, но в усечённой форме — Коваленя, Шевченя). В русском языке такая модель прижилась реже, чаще в южных и западных регионах.

Основа фамилии — имя Михайло, народная форма канонического имени Михаил. Имя это пришло из древнееврейского («кто как Бог») и было одним из самых распространённых на Руси после крещения, поэтому фамилий от него множество: Михайлов, Михалёв, Мишин, Михайличенко, Михайлюк. Михайлышен стоит в этом ряду особняком. Суффикс -ыш- в данном случае выполняет роль патронимического показателя: он указывает на прямого потомка. То есть Михайлышен буквально означает «сын Михайлы» или, точнее, «внук Михайлы» — по аналогии с тем, как в украинском языке фамилии на -енко (Михайленко) означают «маленький Михайло» или «сын Михайла». Форма на -ыш- + -ен — это своеобразная двойная патронимическая конструкция, характерная для говоров и местных ономастических традиций.

Вероятнее всего, фамилия сформировалась не в центральных великорусских землях, а на территории современной Украины или Беларуси, либо в южнорусских областях (Курская, Воронежская, Ростовская губернии), где было сильное влияние украинской антропонимии. Там же имя Михайло произносили именно с окончанием -о, а не -а (в отличие от литературного русского «Михаила»). Первым носителем мог быть человек, которого в быту звали Михайлыш — ласкательно-уменьшительное от Михайло, а его сына или внука уже записали как Михайлышен.

Сословной привязки у фамилии нет: она могла возникнуть и у крестьянина, и у казака, и у мещанина. В документах XIX века фамилия встречается эпизодически, преимущественно среди государственных крестьян и однодворцев южных губерний. Дворянских родов с такой фамилией в родословных книгах не зафиксировано — это однозначно фамилия простонародная, что не умаляет её исторической ценности.

Если сравнивать с однокоренными, то Михайлышен — более редкая форма, чем Михайличенко или Михайлюк. Она сохранила архаичный суффикс, который в русском языке почти исчез, уступив место более продуктивным моделям. Сегодня фамилия встречается редко, в основном на юге России и в восточных областях Украины.