Фамилия Михолажина — женская форма от Михолажин, а та, в свою очередь, образована от редкого канонического имени Михолаж. Это польская или западнорусская (белорусская, украинская) народная форма церковного имени Михаил (от др.-евр. «кто как Бог»), адаптированная под местную фонетику. В польском языке имя звучит как Michał, а в белорусских говорах нередко превращалось в Міхал, Міхола, Міхолаж. Суффикс -ин указывает на принадлежность: Михолажин буквально значит «сын (или потомок) Михолажа», то есть «Михайлов внук».

География фамилии указывает на западные регионы исторической России — земли бывшего Великого княжества Литовского. Фамилии на -ин, образованные от полных крестильных имён, здесь встречаются реже, чем на востоке (где преобладали -ов/-ев), но для белорусского Полесья и западных районов Смоленщины это обычная модель. В русском языке имя «Михолаж» не прижилось — его вытеснил Михаил, а вот в польской и белорусской традиции оно сохранялось вплоть до XIX века.

Стоит обратить внимание на необычный суффикс -аж в основе. В славянской антропонимии он часто выполнял уменьшительно-ласкательную функцию, как, например, в именах Иваж (от Иван) или Павлож (от Павел). Таким образом, Михолаж — это не столько полное имя, сколько домашнее, «усадное» прозвище для человека по имени Михаил. Предок носительницы фамилии, скорее всего, был крестьянином или мещанином из западных губерний, и в документах его записали не по отчеству, а по уличному прозвищу: «Михолаж» — «чей?» — «Михолажин сын».

Однокоренные фамилии — Михолап, Михолаенко, Миколаенко — подтверждают, что корень уходит в польско-белорусскую языковую среду. Встречается также написание через «ы» — Мыхолажина, что фиксирует местный говор с аканьем или яканьем. В целом фамилия редкая, не попавшая в массовые списки дворянских или купеческих родов, что указывает на её простонародное, деревенское происхождение.