Фамилия Мишулин в своей основе имеет крестильное мужское имя Михаил, что в переводе с греческого означает «богоравный». Однако прямой путь от полной формы имени к фамилии был бы слишком прямолинеен — здесь сработала народная традиция сокращать и облагораживать имена в быту. От уменьшительной формы Мишуля и произошла фамилия, закрепившаяся за потомками человека, которого в кругу семьи и соседей звали именно так.

Модель образования здесь классическая для русского ономастикона: суффикс -ин добавляется к основе, оканчивающейся на гласный, и отвечает на вопрос «чей?», то есть «сын Мишули». Это один из самых распространённых типов русских фамилий, наряду с фамилиями на -ов/-ев. Подобным образом образованы, например, фамилии от других уменьшительных форм: Кузьмин от Кузьма, Фомин от Фома. В случае с Мишулиным мы видим ту же логику: фамилия указывает на прямого потомка конкретного человека, носившего ласковое прозвище Мишуля.

Любопытно, что форма Мишуля не единственная производная от Михаила в русском языке. Существуют и другие уменьшительные варианты: Миша, Мишаня, Мишута, Мишка. От каждого из них могли возникнуть самостоятельные фамилии — Мишин, Мишанин, Мишуткин. Фамилия Мишулин выделяется на их фоне именно своим суффиксом, который встречается реже, чем более привычные варианты, что делает её несколько более редкой и характерной для определённых регионов.

Поскольку уменьшительные имена в старину не фиксировались строго в документах, а бытовали в устной речи, точно установить, когда и где впервые появилась фамилия Мишулин, затруднительно. Можно лишь утверждать, что она возникла не ранее XV–XVI веков, когда на Руси начался массовый процесс закрепления наследственных фамилий, и не позднее XVII–XVIII веков, когда этот процесс охватил широкие слои населения, включая крестьян и посадских людей.

Вероятнее всего, предки современных Мишулиных были людьми незнатными: фамилии от уменьшительных форм имён чаще всего получали крестьяне и ремесленники, а не дворяне. В дворянской среде предпочитали более торжественные формы или фамилии от полных имён. Впрочем, среди носителей фамилии могли быть и служилые люди, и церковнослужители — единой сословной принадлежности у Мишулиных не прослеживается, что типично для фамилий, образованных от личных имён.