Фамилия Мишуста — редкий случай, когда в основе лежит не имя, а глагольная форма, что сразу выделяет её среди множества «патронимических» фамилий на -ов/-ев. В её центре — древнерусское слово «мишуста», означавшее «разиня, ротозей, зевака». Так в народе называли человека рассеянного, медлительного или простодушного. Модель образования проста: корень «миш-» (от глагола «мишать» — мешкать, медлить) плюс суффикс -уст- (как в словах «горюста», «дергуста»), который придавал прозвищу оттенок постоянного свойства характера.

Изначально Мишустой называли человека, который вечно «мишает» — копается, тянет время, всё делает неспешно. Такое прозвище не было оскорбительным в современном смысле, а скорее констатировало особенность поведения, за которой могла стоять даже положительная черта — обстоятельность и отсутствие суеты. Позже, когда прозвище закрепилось за потомками, оно превратилось в фамилию, потеряв прямую связь с первоначальной характеристикой.

География фамилии указывает на южнорусские и украинские земли. Чаще всего Мишуста встречается на Слобожанщине, в Черниговской и Полтавской областях, а также в прилегающих районах России — Белгородской и Курской областях. Это объясняется тем, что суффикс -уст- в прозвищах был особенно характерен для украинской и южнорусской антропонимии. В северных говорах такое словообразование почти не встречалось.

Спорных версий происхождения у фамилии практически нет. Иногда её ошибочно связывают с именем Михаил (через форму Миша), но это натяжка: суффикс -уст- не характерен для уменьшительных форм имён. Для сравнения: фамилии Мишанин, Мишагин, Мишаков образованы от имени Миша, а Мишуста — от глагольного корня. В словарях русских фамилий (например, у Б. Унбегауна) такая модель описана именно как прозвищная, отвлечённая от христианских имён.

Социально фамилия Мишуста не была привязана к какому-то одному сословию. Прозвище могли дать и крестьянину, и ремесленнику, и даже казаку — в среде запорожских казаков такие бытовые прозвища были обычным делом. Фамилия не дворянская, не купеческая, но и не «простонародная» в уничижительном смысле: она отражает живую разговорную стихию, в которой меткое слово становилось родовым именем на века.