Фамилия Мизиненко — типичный пример украинской модели фамилии на -енко, которая в XVII–XVIII веках стала массово вытеснять более старые отчества и прозвища. Суффикс -енко буквально означал «сын» или «потомок», и к началу XIX века такие фамилии покрыли всю Левобережную и Слободскую Украину. Мизиненко — это «сын Мизина», где Мизин — прозвище или неканоническое имя.

Основа фамилии — слово «мизинец». В древнерусском языке «мизин» означало «младший, меньший». Так могли назвать самого младшего сына в семье, последнего ребёнка. Параллель — фамилия Меньшиков, образованная от того же корня, но с другим суффиксом. В украинской традиции Мизином или Мизиненко могли прозвать невысокого человека, но первичное значение всё же указывает на возрастной статус: «малец», «младшенький».

В русских говорах слово «мизя» имело иное значение — «плакса, размазня», но для фамилии Мизиненко эта версия слабая: ареал фамилии (Черниговщина, Полтавщина, Сумщина) указывает на украинскую языковую среду, где «мизин» сохранило именно значение «младший».

Редкость фамилии в том, что она не перешла в массовые русские формы на -ов/-ев. Носители Мизиненко — это потомки казацкой или крестьянской среды, которые не попали под московскую бюрократическую унификацию фамилий. В реестрах Запорожского войска похожие прозвища встречаются, хотя сама фамилия в письменных источниках XVIII века фиксируется нечасто.

Однокоренные варианты — Мизин, Мизинов, Мизинец — разошлись по разным регионам: Мизиновы — это уже русифицированная форма, а Мизинец — белорусская или западноукраинская параллель. Мизиненко осталось характерным именно для центральной и северной Украины.