Фамилия Мокрушова — женская форма фамилии Мокрушов, и её происхождение напрямую связано с прозвищем, которое давали человеку, жившему в сырой, болотистой местности или возле воды. В основе лежит прилагательное «мокрый» с суффиксом -уш-, который в русских говорах образовывал прозвища с оттенком свойства: Мокруша — «тот, кто мокрый, сырой». Такие прозвища были распространены в северных и центральных областях России, где обилие болот и рек делало мокроту характерной приметой места жительства или даже профессии (например, рыбак или лодочник).

Словообразовательная модель типична для русских фамилий: основа на -а (Мокруша) плюс суффикс принадлежности -ов, указывающий на «сын Мокруши». Суффикс -уш- в данном случае не уменьшительно-ласкательный, а скорее описательный, как в прозвищах Горюша, Вертуша. По говорам слово «мокруша» могло означать не только «мокрый человек», но и «сырое место», «мочажину» — болотистую низину. Таким образом, фамилия могла закрепиться за человеком, который жил у «мокруши», то есть у топкого ручья или родника.

В ономастике фамилия Мокрушов — родственная более известным Мокрову, Мокрину, Мокееву, но отличается редким суффиксом -уш-. Это указывает на диалектное происхождение: в северных говорах (архангельских, вологодских) слово «мокруша» фиксируется как название сырого места, а также как прозвище неопрятного человека. В словаре русских фамилий Б. Унбегауна подобные образования относят к группе прозвищ по природным признакам, без связи с календарными именами.

Географически фамилия Мокрушов (и её женская форма) встречается в основном в Поволжье и на Урале — в Пермском крае, Кировской области, Удмуртии. Это согласуется с историей заселения: в этих регионах много болотистых лесов, где прозвище Мокруша было бы естественным. В дореволюционных переписях носители фамилии числились в основном среди государственных крестьян, что говорит о непривилегированном сословии.

Единственная спорная версия — связь с церковным именем Мокий (греч. «насмешник»), но она маловероятна: от Мокия образовались бы фамилии Мокеев, Мокин, а не Мокрушов. Прозвищная основа от «мокрый» объясняет фамилию проще и убедительнее. Никаких известных исторических личностей с этой фамилией не зафиксировано, что типично для фамилий, возникших в крестьянской среде.