Фамилия Мордосова — женская форма, а мужская, Мордосов, встречается реже. Её основа — прозвище Мордос, которое, скорее всего, дали человеку с крупными, выразительными чертами лица. В русских говорах слово «морда» означало не только лицо животного, но и просто лицо человека, часто с оттенком грубоватости или полноты. Суффикс -ос здесь необычен: он не характерен для стандартных русских прозвищ, но встречается в диалектах, особенно северных и вологодских, где так могли образовать слово от глагольного корня или от существительного. Например, «мордос» могло значить «тот, кто мордится» — то есть кривляется, строит рожи, или же просто «толстощёкий».

Менее вероятная, но возможная версия — связь с тюркским словом «морд» (крепость, сила) или с мордовским этнонимом. Однако против этого говорит отсутствие характерного для тюркских фамилий суффикса -ов/-ев в исходной форме. Скорее всего, Мордосов — чисто русская фамилия, образованная от прозвища, которое закрепилось за крестьянином или посадским человеком. В документах XVII–XVIII веков такие прозвища фиксировали в Вологодской и Архангельской губерниях, где бытовала диалектная лексика с окончанием -ос.

Фамилия редкая, в современных списках встречается точечно, в основном на севере европейской части России. Её уникальность — в сохранении архаичной прозвищной модели, не перешедшей в массовые фамилии. Носительница фамилии Мордосова могла происходить из семьи, где предка прозвали за внешность или повадку, и это прозвище не забылось, а перешло в официальный род.