Фамилия Мостолыгин — редкая, и её происхождение не лежит на поверхности. В отличие от типичных «профессиональных» фамилий, она, скорее всего, восходит к прозвищу, которое дали человеку за какую-то особенность поведения, внешности или манеры говорить.

Словообразовательная модель здесь прозрачна: суффикс -ин указывает на принадлежность («чей?»), то есть Мостолыгин — сын или потомок Мостолыги. Основа же — «мостолыга» — слово нелитературное, диалектное. В русских говорах, особенно в северных и волжских, «мостолыгой» называли крупную кость, чаще всего ножную, а в переносном смысле — высокого, худого или неуклюжего человека, «долговязого» (сравните с «мостолыжка» — костяшка, сустав). Вполне могло быть ироничное прозвище тощего парня или того, кто «гремит костями» при ходьбе.

Есть и вторая, менее распространённая версия. В некоторых говорах «мостолыжить» означало «болтать без умолку», «чесать языком». Тогда прозвище Мостолыга мог получить говорун или пустомеля. Выбрать между этими двумя вариантами сложно, но первая версия — с внешностью — кажется более правдоподобной, так как прозвища по физическим качествам встречаются чаще, чем по речевым.

Географически фамилия тяготеет к Среднему Поволжью и северным областям России. Встречается в старых переписях Нижегородской, Костромской и Вятской губерний. В этих краях слово «мостолыга» было в ходу, что подтверждает местный, «деревенский» корень фамилии.

Примечательно, что фамилия почти не имеет однокоренных «собратьев» вроде Мостолыгин — это одиночная форма. Встречаются лишь единичные варианты Мостолыга и Мостолыжкин, что говорит о её редкости и узколокальном происхождении. Носители фамилии, скорее всего, происходят из крестьянской среды, а само прозвище закрепилось за родоначальником в XVI–XVII веках, когда на Руси активно формировались фамилии по отчеству от прозвищ.