Фамилия Мостолыгина — женская форма мужской фамилии Мостолыгин. Её происхождение неочевидно на первый взгляд, но словообразовательная модель подсказывает путь: суффикс -ин указывает на принадлежность («чей?»), то есть Мостолыгин — это потомок человека по прозвищу или имени Мостолыга. Основа фамилии — «мостолыг(а)», и вот здесь начинается самое интересное.

В русских говорах, особенно северных и уральских, слово «мостолыга» или «мастолыга» имело несколько значений. Основное — «большая кость», «мосол». Так могли прозвать человека крупного, костистого, с мощным скелетом. В переносном смысле, по данным диалектных словарей, «мостолыгой» называли неуклюжего, грубого или упрямого человека. Вторая версия, менее распространённая, связывает слово с глаголом «мостолыжить» — делать что-то небрежно или бить. В этом случае прозвище могло относиться к ремесленнику, работающему кое-как, или к драчуну.

Фамилия относится к древнему пласту русских прозвищных фамилий, которые образовывались от черт внешности или характера. В отличие от фамилий на -ов/-ев, которые часто давались по отцу (Иван — Иванов), суффикс -ин здесь работает так же, но основа — прозвище, а не крестильное имя. Географически фамилия редкая, её очаги, судя по данным переписей, тяготеют к Поволжью и Пермскому краю, что подтверждает севернорусское происхождение слова «мостолыга». Социально предки носительницы фамилии — скорее всего, крестьяне или посадские люди, получившие прозвище за внешность или повадку, а не за профессию. Других версий, например, от тюркских корней, нет — слово чисто славянское, с характерным для русских говоров звучанием.