Фамилия Мозгирёва — женская форма фамилии Мозгирёв, и в её основе лежит прозвище или нецерковное имя Мозгирь. Чтобы понять, откуда оно взялось, полезно разобрать слово «мозгирь» по составу. Корень здесь — «мозг», а суффикс «-ырь» — редкий для русских прозвищ, но встречающийся в названиях животных и предметов: например, «пескарь» (от «песок») или «пузырь» (от «пузо»). Скорее всего, «мозгирь» означало «человек с большим или выдающимся умом, мозгом» — то есть прозвище давали сообразительному, умному или хитрому человеку. Это не оскорбление, а, скорее, характеристика ума, подобно тому как в старину бытовали фамилии Умнов, Голованов.

Версия о связи с диалектным словом «мозгирь» в значении «паук» (от тюркского «мюзгир» — паук) менее убедительна. В русских говорах такое слово действительно фиксировали, но обычно оно относилось к конкретному виду — сенокосцу или крестовику. Прозвище Паук или Пауков встречается, но корень «мозг» в этом случае теряется: паук не ассоциируется с умом, а скорее с трудолюбием или коварством. Поэтому версия с «умником» выглядит логичнее.

Фамилия образована по стандартной русской модели: к основе Мозгирь добавили патронимический суффикс «-ев» (после мягкого согласного «рь»). Такие фамилии в XVI–XVII веках получали крестьяне и посадские люди, и Мозгирёвы могли быть выходцами из северных или центральных областей России, где прозвища с суффиксом «-ырь» встречались чаще. В переписных книгах XVII века фамилия не зафиксирована широко, но её однокоренные варианты — Мозгов, Мозгунов — известны по писцовым записям.

Географически Мозгирёвы сегодня встречаются в Вологодской, Кировской и Нижегородской областях, что косвенно подтверждает северное происхождение. В XIX веке носители фамилии числились в основном государственными крестьянами и мещанами. Дворянских родов с такой фамилией не было — это фамилия простонародная, крестьянская.

Коротко: предок современного носителя фамилии Мозгирёв получил прозвище Мозгирь за острый ум или хитрость, а его потомки стали Мозгирёвыми. Фамилия редкая, но прозрачная по смыслу — и в этом её ценность для историка.