Фамилия Мозгирёв — редкий случай, когда основа прозвища говорит сама за себя, но не так прямолинейно, как может показаться на первый взгляд. Вопреки ожиданиям, корень здесь не связан с мозгом как органом, а восходит к диалектному слову «мозгирь» — так в старых русских говорах называли паука, тарантула или вообще крупное ядовитое насекомое. Человек мог получить прозвище Мозгирь за цепкость, скрытность, манеру плести интриги или за внешнее сходство — например, за длинные тонкие руки и ноги.

Суффикс -ёв указывает на типичную русскую патронимическую модель: Мозгирёв — сын Мозгиря. Фамилия образована от прозвища, а не от крестильного имени, и это ставит её в ряд с такими «насекомыми» фамилиями, как Пауков, Жуков, Комаров. Однако Мозгирёв стоит особняком: слово «мозгирь» уже к XIX веку вышло из широкого употребления, сохранившись в основном в северных и сибирских говорах. Поэтому географически фамилия чаще встречается в районах Русского Севера, Поволжья и Урала — там, где диалект давал такие прозвища.

Встречается и другая версия, менее убедительная: связь с «мозг» через уничижительное прозвище человека со слабой головой или, наоборот, большого умника. Но она не выдерживает критики — фамилии на -ирь обычно не образуются от существительных среднего рода, а «мозгирь» как название паука зафиксирован в словарях В. И. Даля и в региональных источниках. Так что предок носителя фамилии был, скорее всего, либо хитрым и юрким человеком, либо имел профессию, связанную с паутиной и ткачеством — в народной культуре паук ассоциировался с прядением.

Сословная принадлежность Мозгирёвых, как правило, крестьянская или мещанская: такие прозвища давали в среде, где внешняя характеристика была важнее официального имени. В документах XVIII–XIX веков фамилия встречается в переписных книгах Вятской и Пермской губерний, что подтверждает её северно-русские корни. Сегодня Мозгирёвы — немногочисленная, но узнаваемая фамилия, сохранившая в себе древнее слово, которое без неё уже почти забыто.