Фамилия Мозголина — редкий случай, когда основа, на первый взгляд прозрачная, может ввести в заблуждение. Самое простое и лежащее на поверхности объяснение — связь со словом «мозг». Однако в русских фамилиях прямое прозвище «Мозг» или «Мозголь» почти не встречается: слишком грубо и анатомично для именования человека. Скорее всего, корень здесь иной.

Наиболее вероятная версия ведет к диалектному слову «мозгля» или «мозглявый» — так в некоторых говорах называли хилого, тщедушного, слабого человека. В этом случае прозвище Мозгля или Мозголь давали не по уму, а по внешнему виду или состоянию здоровья. Суффикс «-ин» указывает на принадлежность: Мозголина — «дочь (или жена) Мозголи», то есть человека с прозвищем Мозголя. Женская форма фамилии, таким образом, сохранила патроним в исходном виде, что характерно для многих русских фамилий, где мужской вариант — Мозголин, а женский — Мозголина.

Вторая, менее распространенная гипотеза, связывает фамилию с профессией. В некоторых регионах «мозголить» означало «усердно, до изнеможения работать», а «мозголь» — работяга. Но эта версия слабее: глагол имеет скорее переносное значение, и производное прозвище от него встречается реже, чем от прямого описания внешности.

Географически фамилия тяготеет к центральным и северо-западным областям России, где диалектное слово «мозгля» было в ходу. Встречается она нечасто, что подтверждает её происхождение от локального прозвища, а не от распространенного имени или ремесла. Интересно, что однокоренные фамилии — Мозгляков, Мозгунов — имеют ту же основу, но образованы с помощью разных суффиксов, что говорит о разных вариантах одного прозвища в разных семьях.