Фамилия Мозгонова — женская форма от Мозгонов, и её разговорная, почти «кухонная» основа сразу выдаёт прозвище. Корень «мозг» здесь не анатомический, а метафорический: в русских говорах «мозгон» или «мозгун» называли человека не столько умного, сколько крикливого, надоедливого, того, кто «мозжит» — то есть ноет, канючит или бесконечно повторяет одно и то же. В словаре Владимира Даля «мозгон» — это «докучала, надоедала». Вторая версия, менее вероятная, связывает фамилию с диалектным «мозга́» (сырость, мокреть) — тогда прозвище могли дать человеку, работавшему в сырости, например на болоте или рыбном промысле. Но психологическая характеристика, а не профессиональная, встречается чаще.

Суффикс -ов указывает на типичную русскую модель образования отчества или фамилии со значением принадлежности: «чей?» — Мозгонов, то есть сын или потомок Мозгона. Форма на -а (Мозгонова) — женский вариант, закрепившийся в документах за женщинами ещё в XIX веке, когда фамилии стали передаваться по мужской линии с родовым окончанием.

География фамилии сосредоточена в центральных и южнорусских областях. По данным переписей и архивов, Мозгоновы чаще всего встречаются в Воронежской, Тамбовской и Рязанской губерниях. Это зона, где окающие говоры и слова с корнем «мозг» в переносном смысле были особенно живучи. Встречаются также белорусские варианты фамилии с окончанием -ов, что указывает на возможное переселение крестьян в XIX веке.

В отличие от фамилий, образованных от церковных имён (Иванов, Петров), Мозгонова — «уличная», мирская. Её носитель в XVI–XVII веках был, скорее всего, не боярином и не священником, а крестьянином или посадским человеком, получившим прозвище за характер. Позже, при закреплении фамилий, она перестала восприниматься как обидная: к XX веку «мозгон» забылось как бранное слово, и фамилия стала просто родовым знаком.

Если сравнивать с однокоренными — Мозгунов, Мозжаков, Мозговой — Мозгонова стоит особняком: в ней нет суффикса -ун- (указывающего на деятеля) или притяжательного -ев, а есть архаичная форма, которая могла звучать как прозвище ещё в допетровскую эпоху.