Фамилия Мозжелин образована от прозвища или нецерковного имени Мозжела. В русских говорах слово «мозжела» (или «мозжала») имело два основных значения: так могли назвать либо костлявого, худого человека, либо, напротив, того, кто постоянно жалуется, ноет, «мозжит». Второе значение связано с глаголом «мозжить» — ныть, болеть, а в переносном смысле — надоедать, приставать с одним и тем же. Скорее всего, прозвище Мозжела закреплялось за человеком с въедливым характером или за тем, кто часто болел и жаловался на здоровье.

Словообразовательная модель фамилии типична для русского Севера и некоторых центральных областей. Суффикс -ин указывает на принадлежность: «чей?» — Мозжелин, то есть сын или потомок Мозжелы. В северных говорах, в частности в архангельских и вологодских, фамилии на -ин были особенно распространены, и именно там чаще всего фиксируются ранние упоминания подобных прозвищ. Интересно, что основа «мозж-» встречается и в других русских фамилиях — например, Мозжухин или Мозжечков, но они образованы от разных уменьшительных форм.

Спорной версией можно считать связь с анатомическим термином «мозжечок» — часть мозга. Однако прозвища по частям тела в русской ономастике обычно давались людям с заметными физическими особенностями (Горбач, Носов), а мозжечок не является внешне различимым органом. Поэтому эта гипотеза маловероятна и не находит поддержки в словарях русских прозвищ.

В документах XVII–XVIII веков фамилия Мозжелин изредка встречается среди крестьян и посадских людей Вологодской и Костромской губерний. Сословной элиты среди носителей не было — это фамилия простого люда, что подтверждается и отсутствием дворянских гербов. В XX веке фамилия стала редкой, но сохранилась в северных и центральных регионах России.