Фамилия Мозженко — яркий пример украинской модели фамилий на -енко. Такие фамилии в XVII–XVIII веках массово закрепились на Левобережной и Слободской Украине, и Мозженко — не исключение. Суффикс -енко в украинской ономастике означает «сын» или «потомок»: Мозженко — буквально «сын Мозжи» или «потомок Мозги». Основа здесь — прозвище Мозга, которое могло относиться к человеку с характерной внешностью (большая голова, выпуклый лоб) или к тому, кого считали умным, «мозговитым», но с оттенком иронии.

В русском языке слово «мозг» в прозвищах встречается реже, чем, скажем, в украинском, где прозвища от частей тела — явление обычное. Однако у фамилии есть и другая, менее очевидная версия происхождения: от диалектного глагола «мозжить» — бить, колотить, дробить. В этом случае Мозженко — потомок человека с прозвищем Мозга, которое дали за грубую силу или привычку всё крушить. Эта версия правдоподобна, но уступает первой, так как прозвища от действий обычно оформляются через суффиксы -ай, -ун, -ач, а не в виде чистой основы.

В исторических документах фамилия встречается в основном в Полтавской, Черниговской и Харьковской губерниях — зонах активного бытования фамилий на -енко. В России Мозженко — фамилия редкая, и её носители, как правило, потомки выходцев с Украины. Сравните с однокоренными Мозгов, Мозгунов, Мозгалев — все они образованы от того же корня, но с разными суффиксами, что указывает на разные регионы и эпохи оформления фамилий.

В написании фамилии возможна путаница: иногда её записывают как Мозжанко или Мозжинко, но исходная форма — именно Мозженко, с корнем «мозг» и типичным украинским -енко. Сословного барьера у фамилии не было: её носили и казаки, и крестьяне, и мещане.