Фамилия Мухачева (и её вариант Мухачёва) напрямую связана с прозвищем или мирским именем Мухач. В основе лежит название насекомого — мухи, а суффикс -ач придаёт слову характерный оттенок: так на Руси могли называть человека назойливого, юркого или того, кто чем-то напоминал это насекомое. Подобные прозвища, образованные от названий насекомых (Комар, Жук, Пчела), были широко распространены в старину, так что фамилия вписывается в целый пласт древнерусских нецерковных имён.

Словообразовательная модель здесь простая и прозрачная: прозвище Мухач → притяжательное прилагательное Мухачёв → фамилия Мухачёва. Суффикс -ёв (в безударной позиции часто пишется как -ев) указывает на принадлежность: Мухачёв означает «сын Мухача», а женская форма Мухачева закрепилась за потомками по женской линии или как традиционное окончание фамилии.

Стоит различать два возможных источника. Первый — прозвище, данное взрослому человеку за характер или поведение: суетливый, неугомонный, «липнущий» к людям. Второй — мирское имя, которое давали младенцу до крещения. Родители нарекали детей именами животных, птиц и насекомых — Волк, Белка, Муха, Калина — в надежде, что природа примет ребёнка как своего и передаст ему полезные качества: ловкость, выносливость или просто защитит от сглаза. В этом случае имя Мухач не несло отрицательной оценки, а было оберегом.

В исторических источниках встречаются родственные имена и прозвища. С. Б. Веселовский в своих трудах упоминает Михаила Васильевича Муху Беклемишева (вторая половина XV века), Петра Федоровича Мухина (конец XV века) и Васюка Мухина, митрополичьего дьяка (1526 год). Эти записи показывают, что основа «мух-» активно использовалась в личных именованиях уже в XV–XVI веках, хотя сам Мухач в документах встречается реже, чем Муха или Мухин.

Написание фамилии с буквой «ё» (Мухачёва) или без неё (Мухачева) зависит от традиции семьи и правил оформления документов. В паспортах и свидетельствах чаще фиксируется вариант без «ё», но оба написания произносятся одинаково и восходят к одному корню. Ударение при этом падает на второй слог: Мухачёва.