Фамилия Мухорьямов — редкий случай, когда основа, скорее всего, связана не с личным именем или профессией, а с прозвищем, образованным от диалектного прилагательного. В русских говорах слово «мухорь» или «мухрый» означало «хилый, тщедушный, невзрачный человек». В словаре Владимира Даля «мухор» — это «заморышек, хилый, плохой». Суффикс «-ямов» в фамилии — вариант более распространенного «-яков» (сравните: Бобряков, Козляков), который присоединялся к основам на мягкий согласный. Таким образом, Мухорьямов — потомок человека, которого в округе прозвали Мухорём, то есть слабосильным или невидным.

Вторая версия менее вероятна, но её стоит упомянуть. В некоторых регионах «мухором» называли не только человека, но и мелкую, маломощную лошадёнку или даже вид растения (например, полынь). В этом случае прозвище могли дать либо коневоду, владевшему плохим конём, либо человеку, жившему у зарослей мухора. Однако основная масса фиксаций фамилии в документах XIX века (в основном в Поволжье, особенно в Самарской и Симбирской губерниях) указывает на первое, антропоморфное значение — прозвище по внешнему виду или характеру.

Примечательна и форма фамилии. Вариант на «-ямов» встречается гораздо реже, чем на «-ев» или «-ов». Если бы прозвище звучало как «Мухор», мы бы получили Мухоров. Форма Мухорьямов говорит о том, что исходное прозвище, вероятно, было «Мухоря» (с мягким окончанием), от которого и пошёл патроним. Такие модели образования характерны для северных и среднерусских говоров, но географически фамилия закрепилась именно в среднем Поволжье.

Сословно носители фамилии в основном были государственными крестьянами или мещанами. Дворянских родов Мухорьямовых в «Бархатной книге» и других родословных сборниках не зафиксировано — это типичная крестьянская фамилия, возникшая не раньше XVII века, когда прозвища начали массово переходить в наследственные именования. Сегодня она остаётся редкой, что делает её особенно ценной для генеалогии: найти однофамильцев сложно, зато каждый документ с этой фамилией почти наверняка ведёт к общему предку.