Фамилия Мусиэнко — характерный пример украинской фамилии, образованной по продуктивной модели с суффиксом -енко. Этот суффикс в украинской ономастике означает «сын» или «потомок», то есть Мусиэнко буквально — «сын Мусия». В русском языке эта модель закрепилась как обозначение «маленького» или «младшего» носителя основы, но в украинской традиции она указывала на прямое родство, а не на возраст.

Основа фамилии — личное имя Мусий. Это народная, разговорная форма канонического имени Моисей (в церковнославянской традиции — Моисей, от древнееврейского «вынутый из воды»). В украинской среде имя Моисей часто сокращалось до Мусий: так же, как Иван переходил в Івась, а Юрий — в Юрко. Форма Мусий была распространена в центральных и восточных регионах Украины, где жили носители этого имени. Фамилия Мусиэнко, таким образом, закрепилась за потомками человека по имени Мусий, то есть Моисея.

С точки зрения социальной истории, фамилия на -енко в XVII–XVIII веках была типична для казацкой старшины и крестьянства, особенно на Левобережной Украине и Слобожанщине. Мусиэнко не относится к дворянским фамилиям с суффиксами -ский или -ович, а скорее указывает на простое происхождение: её носители были либо казаками, либо крестьянами, получившими фамилию по отцу. В метрических книгах и ревизских сказках XIX века эта фамилия встречается в Полтавской, Черниговской и Харьковской губерниях.

Интересная деталь: в русском языке фамилия часто искажалась или записывалась как Мусиенко (без мягкого знака), что отражает разницу в произношении — украинское «і» в суффиксе даёт мягкость, а в русской передаче она теряется. Однако в украинском написании через «і» (Мусієнко) сохраняется этимологическая ясность: основа Мусий плюс суффикс -енко. Редкая версия — Мусиянко, с другим суффиксом, но она менее типична.

Если сравнивать с однокоренными фамилиями, то Мусиэнко стоит в ряду с Мусиным (русская форма, от прозвища Муса или от имени Муса), Мусиенко (русская запись той же фамилии) и Моисеенко (прямая форма от полного имени). Но Мусиэнко — именно украинский вариант, с характерным произношением и региональной привязкой к центральной Украине.