Фамилия Мустриков образована от прозвища или имени Мустрик. В её основе лежит суффикс -ов, который указывает на принадлежность к роду: Мустриков буквально значит «сын Мустрика» или «потомок Мустрика». Это типичная модель русских фамилий, возникшая в среде крестьян и посадских людей в XVI–XVII веках.

Само слово «мустрик» — нечастое, и его происхождение вызывает споры. Наиболее правдоподобная версия связывает его с диалектным глаголом «мустрить» — «хитрить, лукавить, мудрить». В некоторых говорах так говорили о человеке, который делает что-то не спеша, с затейливыми уловками, или о том, кто постоянно придумывает что-то необычное. Прозвище Мустрик могли дать смышлёному, изобретательному или, наоборот, слишком хитрому человеку. Менее вероятно, хотя и возможно, что корень восходит к заимствованному слову «муштра» (от нем. Muster — «образец») — в таком случае прозвище могло относиться к строгому наставнику или бывшему солдату, но это скорее исключение.

География фамилии сосредоточена в центральных и южных регионах России, особенно в Воронежской, Курской и Ростовской областях. Встречаются варианты написания с одной «с» — Мустриков, но основной вариант закрепился именно с двумя. Сословно фамилия не была дворянской: в подавляющем большинстве случаев Мустриковы — потомки крестьян или однодворцев. Никаких известных исторических личностей с этой фамилией не зафиксировано, что типично для фамилий, возникших из простого прозвища в низших слоях общества.

Если сравнить с однокоренными, то любопытно, что фамилия Мустриков не имеет распространённых аналогов вроде Мустрин или Мустров. Это говорит о том, что прозвище, скорее всего, было локальным и не вышло за пределы одной местности. Суффикс -ик в основе (Мустрик) — уменьшительно-ласкательный, что характерно для прозвищ, данных в быту: так могли называть младшего в семье или человека с заметной чертой характера.