Фамилия Мякенко образована по распространённой на юге России и в Украине модели: к основе прозвища Мяк добавили украинский суффикс -енко, который изначально означал «сын» или «потомок». То есть Мякенко — буквально «сын Мяка», а сама фамилия закрепилась за его детьми и внуками. Такая словообразовательная схема типична для фамилий, сложившихся в казацкой среде и среди крестьянства Левобережной Украины, откуда она затем распространилась дальше.

Что означало само прозвище Мяк? Здесь есть две версии, и обе имеют право на существование. Первая, самая простая: прозвище образовано от прилагательного «мягкий» — так могли назвать человека покладистого, уступчивого, незлобивого нрава. Но есть и менее очевидный, хотя и более интересный вариант, связанный с диалектным словом «мякота». В самарских и саратовских говорах так называли паханую землю, поле, с которого уже снят один хлеб. В таком случае Мяком могли прозвать крестьянина, владевшего таким полем, или человека, который обрабатывал землю. Это делает прозвище близким к «профессиональным» именованиям, указывающим на род занятий.

Третья версия, о которой упоминают исследователи, связывает прозвище Мяк с выделкой кож. В ремесленной среде мягчением называли один из этапов обработки шкур, и мастер, занимавшийся этим делом, вполне мог получить прозвище Мяк. Эта гипотеза менее доказана, чем две первые, но и отбрасывать её полностью не стоит: прозвища часто давались по ремеслу, а слово было в ходу в тех же южнорусских говорах.

Позже прозвище Мяк, изначально присоединённое к наследственному имени, полностью заменило его — и в повседневной жизни, и в официальных документах. Так и закрепилась фамилия Мякенко, которая сегодня встречается в основном в южнорусских областях, в Украине и среди потомков переселенцев из этих регионов.