Фамилия Мякшило — редкий пример фамилии, образованной не от имени, а от прозвища, связанного с мягкостью. В её основе лежит древнерусское слово «мякша», которое означало «мягкий» — не столько по характеру, сколько по физической рыхлости, вялости, нерасторопности. В говорах «мякша» могла относиться и к чему-то влажному, размокшему. Прозвище Мякша давали медлительному, флегматичному человеку или, напротив, тому, кто легко поддавался чужому влиянию.

Суффикс -ил(о) — редкий и показательный. В русской ономастике он встречается нечасто и обычно указывает на носителя действия или признака: «крутило», «вертило», «молотило». В случае с Мякшило суффикс усиливает прозвищный оттенок: «тот, кто мягок», «размякший». Такая модель характерна для украинских и южнорусских фамилий, где -ил(о) закрепилось как активный словообразовательный элемент. Это сразу отсекает фамилию от северных русских типов на -ов или -их.

Географически фамилия тяготеет к западу и югу России. Наибольшая концентрация носителей зафиксирована в Брянской, Смоленской и Псковской областях — регионах, где исторически смешивались русские и белорусские говоры. В белорусском языке слово «мякшы» (мягче) и прозвище Мякша также бытовали, так что фамилия может иметь и белорусские корни.

Сословного барьера у фамилии не было: прозвище могли дать и крестьянину, и мещанину. В ревизских сказках XIX века Мякшило встречаются среди государственных крестьян западных губерний. Знатных родов с этой фамилией не известно — она осталась в простонародной среде, что типично для прозвищ с яркой, но не хвалебной характеристикой.

Сравнение с однокоренными фамилиями — Мякшев, Мякшин, Мякоткин — показывает, что Мякшило сохранило исходную прозвищную форму без фамильного суффикса. Это делает её более архаичной и ценной для историков языка: она не переоформлялась под стандарт, а застыла в том виде, в каком её дали предку.