Фамилия Настасина — редкий пример, когда женская форма закрепилась в качестве основной, а мужская (Настасин) встречается значительно реже. По сути, это «фамилия-матроним», то есть образованная не от имени отца, а от имени матери. В русской традиции такие случаи единичны и обычно указывают на то, что в семье женщина играла ключевую роль (например, была вдовой или единственной кормилицей) либо что ребёнок родился вне брака и был записан по матери.

Основа фамилии — просторечная форма канонического имени Анастасия. В народе его сокращали до Настасья, а в бытовой речи — до Настася или Настаса. Отсюда и прозвище: Настаса — так могли называть саму женщину, а её детей — «Настасины дети». Со временем это прозвище превратилось в фамилию, которая закрепилась за потомками.

Суффикс -ин указывает на принадлежность: «чей?» — Настасин, то есть сын или дочь Настасы. По модели образования фамилия типична для северных и центральных регионов России, где матронимы встречались чаще, чем на юге. Встречаемость фамилии невысокая, что говорит о локальном происхождении — скорее всего, от одной конкретной семьи в каком-либо селе или уезде.

Любопытная деталь: в старых переписях и метрических книгах фамилия могла писаться через «о» — Настасина, или через «а» — Настасина, но без двойной «с», как в полном церковном имени. Это ещё раз подтверждает, что корень — не книжный, а разговорный, народный. Предки носителей фамилии, вероятно, были крестьянами или мещанами, а сама фамилия — не древняя, а оформившаяся в XVII–XVIII веках, когда фамилии начали массово присваивать непривилегированным сословиям.