Фамилия Настёна — редкий случай, когда фамилия образована не от полного крестильного имени, а от его ласкательно-уменьшительной формы. В основе лежит имя Анастасия (греч. «воскресшая»), которое в народной речи дало множество производных: Настя, Настена, Настёна. Форма Настёна — с ударением на последний слог и с буквой «ё» — характерна для северных и центральных говоров, где такие варианты имен были особенно распространены.

С точки зрения словообразования фамилия Настёна — это так называемая «матронимическая» фамилия, то есть образованная от женского имени. Обычно русские фамилии на -ин, -ов, -ев указывали на отца: Иванов — сын Ивана. Но если в основе женское имя, это может говорить о том, что в семье главную роль играла мать, либо что ребенок рос без отца, или же прозвище закрепилось за человеком по имени матери. В данном случае фамилия стоит в форме именительного падежа (кто? — Настёна), что сближает её с прозвищными фамилиями, которые не склонялись по падежам, как обычные фамилии на -ов. Такая модель встречается нечасто и чаще фиксируется в документах XVII–XVIII веков, когда прозвища ещё не стали полноценными фамилиями.

Поскольку фамилия образована от имени, она не несёт указания на профессию или сословие предка. Носители фамилии Настёна могли быть крестьянами, посадскими людьми или казаками — в среде простого народа женские имена в прозвищах встречались чаще, чем в дворянской среде. Встречается фамилия в основном на Русском Севере (Архангельская, Вологодская области) и в Сибири, куда переселенцы принесли северные говоры с характерным произношением.

Стоит отметить, что фамилия Настёна — крайне редкая. В современных справочниках она почти не упоминается, а в реестрах населения встречается единичными случаями. Это может быть связано с тем, что в XX веке букву «ё» в документах часто заменяли на «е», и фамилия могла записываться как Настена, что делало её неотличимой от обычной формы Настена. Таким образом, часть носителей, возможно, утратила первоначальное написание, а вместе с ним и связь с диалектной особенностью произношения.