Фамилия Настьошин — редкий случай, когда в основе лежит не полное имя, а его уменьшительно-ласкательная форма с неожиданным суффиксом. В русских фамилиях чаще встречаются Настины или Настенкины, а здесь мы видим суффикс -ошин, который обычно характерен для западнорусских и белорусских земель. Он указывает на происхождение от прозвища или имени, оканчивающегося на -оша. В данном случае это, скорее всего, форма Настьоша — ласковое обращение к женщине по имени Анастасия. Имя Анастасия в народе давало множество производных: Настя, Настёна, Настасья, а вот Настьоша — вариант более редкий, но вполне естественный для живой речи, особенно в диалектах, где любили звук «о» в суффиксах.

Словообразовательная модель проста: основа (Настьош-) плюс типичный русский суффикс принадлежности -ин, который в результате фонетических процессов (чередование ш/ш) дал форму Настьошин. Это значит, что фамилия буквально отвечала на вопрос «чей?» — сын или потомок Настьоши. В отличие от фамилий на -ов, которые чаще образовывались от мужских имен, здесь мы имеем дело с матримониальной основой: предок мог получить прозвище по матери или бабушке, которую в семье звали Настьошей. Такое случалось, если женщина была главой дома, вдовой или просто пользовалась большим уважением.

Географически фамилия тяготеет к южным и западным областям России, а также к Беларуси, где суффикс -оша в именах встречается чаще (например, Микоша, Ванюша). В переписях и ревизских сказках XIX века Настьошины могли записываться в крестьянской среде, где имя Анастасия было одним из самых распространенных. Сейчас фамилия встречается редко, что делает её своеобразным маркером — носитель почти наверняка происходит из конкретного рода, а не из массового потока.

Споров о происхождении здесь почти нет. Версия с прозвищем от «насть» или «настьё» (что-то настежь, распахнутое) маловероятна — слишком натянуто. Наиболее логичное объяснение лежит на поверхности: через имя. При этом важно, что фамилия не дворянская и не купеческая — её бытовая, народная природа говорит о том, что предки были простыми людьми, возможно, ремесленниками или земледельцами. В архивах её можно встретить в списках однодворцев или государственных крестьян центральных губерний.