Фамилия Настюха — редкий случай в русской антропонимии: она образована напрямую от уменьшительно-ласкательной формы личного имени, а не от прозвища или профессии. В основе лежит имя Настя, сокращение от Анастасия (греч. «воскресшая»). Суффикс -юха придаёт форме не просто уменьшительность, а оттенок фамильярности, даже некоторой грубоватости: «Настюха» звучало как обращение к своей, простой девушке или женщине в крестьянской среде.

Словообразовательная модель здесь простая, но нестандартная. Обычно фамилии на -юха (типа Андрюха, Митюха) встречаются как прозвища, но закрепляются в качестве фамилий редко. В случае Настюха мы видим, что фамилия — это застывшее обращение, которое дали не самой женщине, а её потомкам: «чей сын? — Настюхин», со временем утратившее окончание -ин. Такое явление — усечение патронимического суффикса — встречается в южнорусских и украинских говорах, где фамилии вроде Настюха, Андрюха могли фиксироваться в документах без привычного -ов или -ин.

Географически фамилия тяготеет к югу России и востоку Украины. В переписях XIX века носители Настюха встречаются среди государственных крестьян Воронежской и Харьковской губерний. Возможно, предком был человек, которого в деревне знали исключительно по матери — «Настюхин сын», что указывает на неполную семью или сильное влияние материнской линии. В отличие от фамилий на -ский или -ов, Настюха не даёт сословных подсказок: её носители почти наверняка были крестьянами или мещанами, без дворянских корней.

Спорных версий по этой фамилии почти нет. Единственная альтернатива — связь с диалектным словом «настюха» (вид рыбы или растения), но такое значение нигде не зафиксировано. Правдоподобнее всего именно именная основа: фамилия сохранила живую разговорную форму, которая редко попадала в официальные бумаги, оттого и осталась малочисленной.