Фамилия Наталухин — редкий случай, когда основа ясна, а суффикс сбивает с толку. Если отбросить типичное для русских фамилий окончание -ин, остаётся корень Наталух-. На слух он напоминает украинские или южнорусские прозвища, но на деле всё проще: в основе лежит крестильное имя Наталий (мужская форма от Наталия, от латинского Natalis — «родной», «рождественский»). В русской традиции это имя встречалось редко, чаще в монашеской среде, но в народе бытовали его уменьшительные формы — Наталя, Наталуха.

Суффикс -ух- в прозвищах (как в Петруха, Митюха) придавал слову фамильярный, бытовой оттенок. Так Наталухой могли звать человека, носившего редкое имя Наталий, или же — что вероятнее — сына женщины по имени Наталья, которого в деревне прозвали «Натальин сын». Фамилии на -ухин (Наталухин, Петрухин, Митюхин) типичны для северных и центральных областей России, где суффикс -ух- активно участвовал в образовании прозвищ. В южных регионах и на Украине та же основа чаще давала фамилию Наталуха (без суффикса -ин).

Есть и более прозаичная версия: в некоторых говорах «наталуха» означало нерасторопного, медлительного человека. Однако эта гипотеза слабая — слово не фиксируется в авторитетных диалектных словарях как устойчивое прозвище. Гораздо надёжнее связывать фамилию с именем, тем более что в документах XVII–XVIII веков встречаются крестьяне Наталухи (например, в переписных книгах Вологодского уезда), и все они — потомки людей с именем Наталий или Наталья. Таким образом, Наталухин — «чей?» — сын или внук Наталухи, то есть человека, которого в быту звали сокращённо от церковного имени.