Фамилия Нефёдушкина образована от имени Нефёдушка — уменьшительной формы крестильного имени Нефёд. Это имя, в свою очередь, народная переработка греческого Мефодий (Methodios), что значит «целенаправленный», «идущий по следу». В русском языке имя Мефодий дало несколько вариантов: Нефёд, Нефёдка, Нефёдушка. Последний вариант, с суффиксом -ушк-, типичен для ласкательного, домашнего обращения в северных и центральных губерниях России.

Словообразовательная модель фамилии проста: основа Нефёдушк- плюс суффикс -ин, указывающий на принадлежность. Первоначально Нефёдушкин — «чей?» — сын или дочь Нефёдушки. Со временем фамилия закрепилась в женской форме Нефёдушкина, что нередко встречается в документах, где фиксировали замужних женщин или вдов по мужу (например, «вдова Нефёдушкина»). Мужской вариант — Нефёдушкин — также бытует, но женская форма, за счёт окончания -а, стала самостоятельной и частотной.

Географически фамилия тяготеет к регионам, где имя Нефёд было распространено: это северные области (Архангельская, Вологодская), Поволжье и некоторые районы Сибири, куда переселенцы принесли свой говор. В этих местах имя Нефёд фиксируется в писцовых книгах XVII века, а фамилии на -ушкин встречаются реже, чем на -ов или -ин, что делает Нефёдушкина заметной среди однокоренных — Нефёдов, Нефёдкин, Нефёдцев.

О сословии носителей фамилии можно судить лишь по косвенным признакам. Уменьшительная форма на -ушка в основе указывает на простонародную, крестьянскую или посадскую среду: в дворянских родах такие «домашние» имена в фамилиях почти не закреплялись. Скорее всего, предки Нефёдушкиной были крестьянами или ремесленниками, а сама фамилия возникла как уличное прозвище по отцу, позже ставшее официальным.

Спорных версий у фамилии нет: корень прозрачен, а попытки связать её с тюркскими или финно-угорскими основами не подтверждаются ни формой, ни ареалом. Единственное, что может сбить с толку, — редкий суффикс -ушк- в фамилиях: он чаще встречается в отчествах (Иванушкин, Петрушкин), а Нефёдушкин — пример того же ряда, но с менее популярным именем.