Основой фамилии Нефедин послужило церковное имя Нефеда. Имя Нефеда, вероятно, является просторечной формой мужского крестильного имени Мефодий, которое в переводе с греческого означает «ищущий». Согласно другой версии, имя Нефеда является сокращенной формой другого канонического мужского имени - Неофит, которое образовано от древнегреческого слова neophytos, то есть «новообращенный, недавний христианин». Однако имя Неофит у русских было очень редким, поэтому первая версия представляется более правдоподобной. Таким образом, потомок человека, обладающего именем Нефеда, со временем получил фамилию Нефедин.