Основой фамилии Нефедина послужило церковное имя Нефеда. Имя Нефеда, вероятно, является просторечной формой мужского крестильного имени Мефодий, которое в переводе с греческого означает «ищущий». Согласно другой версии, имя Нефеда является сокращенной формой другого канонического мужского имени - Неофит, которое образовано от древнегреческого слова neophytos, то есть «новообращенный, недавний христианин». Однако имя Неофит у русских было очень редким, поэтому первая версия представляется более правдоподобной. Скорее всего, основатель рода Нефединых был человеком из простого сословия. Таким образом, потомок человека, обладающего именем Нефеда, со временем получил фамилию Нефедин.