Фамилия Нефедина происходит от мужского личного имени Нефеда. Это имя, скорее всего, просторечная форма канонического крестильного имени Мефодий, что в переводе с греческого означает «ищущий». Существует и вторая версия: Нефеда могла быть сокращением от редкого имени Неофит («новообращенный»), но у русских оно встречалось настолько редко, что версия с Мефодием выглядит куда правдоподобнее.

Сама фамилия образована по простой и понятной модели: к основе Нефед- добавили суффикс -ин, который в русском языке указывает на принадлежность. То есть Нефедин буквально означает «сын Нефеды», «ребёнок Нефеды». Такой тип фамилий был широко распространён в северных и центральных русских землях, где окончание -ин встречалось чаще, чем на юге.

Интересно, что имя Мефодий, от которого пошла фамилия, в народной среде часто переделывали до неузнаваемости. Кроме Нефеды, бытовали формы Мефод, Нефёд, Нефед. От последней, кстати, образовалась и более известная фамилия Нефёдов. Так что Нефедины и Нефёдовы — родственники по происхождению, хотя их пути разошлись ещё в XV–XVII веках.

Скорее всего, основатель рода Нефединых был человеком из простого сословия — крестьянином или посадским. Фамилии на -ин у крестьянства закрепились позже, чем у дворянства, в основном к XVII–XVIII векам, и часто фиксировали просто имя отца без дополнительных прозвищ. Поэтому за фамилией Нефедина не стоит ни ремесло, ни особенность внешности — только имя предка, которое само по себе уже стало редкостью.